El primer Obispo de la diócesis fue Antonio Calderón, se posesionó en 1605 y residió en Mizque hasta su fallecimiento en 1612.

La primera Catedral era de adobe o tapia en los muros y tenía columnas de madera.

La segunda Catedral de Santa Cruz fue iniciada en la década de 1670-80 en tiempos del Obispo Juan de Asturizaga, su propulsor fue el Vicario Juan Antonio de Luque y Saldaña. “templo muy fuerte y muy hermoso por lo bien enmaderado como por las paredes”

En 1721 el Obispo Jaime Mimbela en informe al Rey Felipe V, indica que inicia una Iglesia nueva ya que la antigua se encontraba muy arruinada. Para 1735 el trabajo estaba concluido y la Iglesia servía para sus propósitos.

Hasta la década de los sesenta del siglo XVIII, los Obispos de Santa Cruz residieron en Mizque unos y otros en Arani. A partir del Mons. Ramón de Herboso y Figueroa se instalan los Prelados de Santa Cruz. En 1768 el Obispo se acometió la tarea de mejorar su Catedral y fue concluida en 1771.

El nuevo templo duró unos sesenta años, pero en 1836 (época republicana) estaba en gran deterioro, a tal punto que el Mariscal Santa Cruz ordena la construcción de una nueva Catedral, usándose mientras tanto la Iglesia La Merced como tal.

En 1939 es designado por el Gobierno el Ingeniero Felipe Bertes para hacer la obra, el francés realiza la traza e inmediatamente se inician los trabajos de construcción que siguieron ininterrumpidamente hasta 1844, luego el arquitecto viajó a la Argentina, las obras prosiguieron de acuerdo a su plano hasta 1853. Maestraron la obra entre 1854 y 1891 el prebendado Felix de Urgel, el cura Ramón Barba y el Maestro Juan Fontana. Posteriormente acabaron la obra gruesa el Maestro Luciano Machuca y Gerardo Vaca, que terminan el blanqueo del interior, el solado del piso y el altar mayor.

En 1898 se podía dar por acabada la iglesia del plan Betres en su aspecto estructural e interior, faltando sólo la fachadas y torres.

En 1904 el Mons. José Belisario Santiestevan contrató al constructor y arquitecto León Mousnier para ampliar y elevar el templo. Se alargó a la zona del presbiterio, y se elevaron los muros exteriores. Para esto Mousnier contrató en 1906 al arquitecto Cadario.

La consagración se efectuó el 18 de agosto de 1915, la fachada y torres se concluyeron en 1945.

La Catedral ha sido restaurada por iniciativa y empeño de Mons. Carlos Gericke a partir de 1968 y terminó en 1979. Informó Radio Betania FM , 93.9.